Cause Genetiche ed endocrine

 

1) La Sindrome di Klinefelter (KS)

Nel 1942 Henry Klinefelter lo individuò come un disordine endocrino caratterizzato da: 

•      Ipotrofia testicolare

•      Ginecomastia

•      Ipogonadismo

•      Elevate concentrazioni di FSH 

Si tratta dunque di un gruppo di malattie cromosomiche, con aspetto e caratteristiche funzionali maschili, legati alla presenza di almeno un cromosoma X soprannumerario rispetto all'assetto cromosomico (cariotipo) maschile normale 46,XY

La KS ha una frequenza di 150 per 100.000 maschi (1:667 maschi) ed è quindi la forma più frequente di ipogonadismo maschile, e per questo motivo è stata recentemente tolta dal gruppo delle malattie rare ed è stata considerata come malattia cronica. 

Causa della sindrome è la presenza di almeno un cromosoma X in più rispetto ai cromosomi normalmente presenti nei maschi (46, XX) 

Nel 90% dei casi il loro assetto cromosomico sarà 47,XXY 

Nel 10% dei casi si possono trovare una serie di combinazioni sia sotto forma di mosaicismo (coesistenza nello stesso individuo di cellule con cariotipo maschile normale 46, XY e di cellule con un cromosoma X soprannumerario, quindi 47,XXY) sia con quadri cromosomici più complessi.  

La causa dell'alterazione del numero di cromosomi è dovuta ad una non disgiunzione meiotica che può essere di origine paterna o materna

 

  

Foto 1: Perdita cromosomica trisomica e sviluppo di spermatozoi da cellule simili a cellule germinali primordiali euploidi (PGCLC) indotte da cellule staminali pluripotenti (iPSC) 

2) MICRODELEZIONI DEL CROMOSOMA Y 

Nella Azoospermia Factor (AZF) si identificano sul cromosoma Y sub regioni denominate AZFa, AZFb e AZFc

Il cui difetto è associato ad alterazioni più o meno gravi della spermatogenesi:

•      Sindrome a sole cellule di Sertoli

•      Arresto maturativo

•      Ipospermatogenesi 

Sono stati mappati sul cromosoma Y oltre 30 geni a cui è stata attribuita una funzione importante nella spermatogenesi

Sul braccio lungo del cromosoma Y, nella regione eucromatica adiacente all’eterocromatina (Yq11), è presente una regione in cui sono localizzati  geni (“azoospermia factor” AZF)  importanti per lo sviluppo delle cellule germinali maschili. Tale regione è costituita da tre loci : AZFa, AZFb e AZFc

Le delezioni di Yq sono associate ad azoospermia o più raramente a severa oligozoospermia

3)Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)

Associata ad agenesia dei dotti deferenti e a disturbo secretivo dell’epididimo 

L'assenza bilaterale congenita del deferente (CBAVD) si riscontra tra l'1% e il 2% dei maschi con infertilità ed è presente nel 6% dei casi di azoospermia ostruttiva.  

Quasi il 95% degli uomini con Fibrosi Cistica (CF, un disturbo autosomico recessivo) ha CBAVD. Esistono collegamenti genetici tra CBAVD e CF. Alcune mutazioni del gene che codifica per il regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) possono portare al CBAVD come forma monosintomatica di CF.

Con l'uso di tecniche di riproduzione assistita (ART), in particolare il Microtese, l'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi e la fecondazione in vitro, rende possibile avere figli agli uomini con CBAVD.  

Pertanto, la consulenza genetica dovrebbe essere offerta alle coppie sottoposte a ART per discutere della probabilità di avere dei figli che abbiano mutazioni del gene CFTR. Lo scopo di questa revisione era presentare la causa principale della CBAVD, richiamare l'attenzione sulle sue implicazioni per la riproduzione assistita e mostrare l'importanza della consulenza genetica per le coppie in cui gli uomini hanno CBAVD, in quanto potrebbero avere figli con una malattia letale.